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治疗用生物制品非临床安全性评价指导原则.pdf

治疗用生物制品非临床安全性 技术审评一般原则

一、概述 二、治疗用生物制品的主要特点 三、非临床安全性评价的一般原则 四、非临床安全性评价的主要考虑 五、非临床安全性评价的主要内容和具体要求.. ...12 六、结语.. .18 七、参考文献

一、概述 治疗用生物制品非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致，主要 为：1）确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性；2） 推测人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案；3）确定临床监 测的安全性参数。 但是，生物制品非临床安全性研究的方法和内容与常规化学药物存在 许多不同之处，常规化学药物的安全性评价方法和模式并不都适用于治疗 用生物制品。生物制品的非临床安全性研究更多强调根据生物制品特点采 取具体问题具体分析的原则来评价其安全性，以支持该类生物制品的临床 开发和上市批准。 本技术审评一般原则中的治疗用生物制品（以下简称生物制品）是指 采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细 胞）所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，它包括细胞因子、纤维蛋白溶解 酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和 单克隆抗体等。本技术审评一般原则也可适用于化学合成多肽、从（人， 组织提取的单组分的内源性蛋白，但不包括基因治疗产品、体细胞治疗产 品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备 的具有生物活性的多组份制品、微生态制品、治疗用疫苗、寡核苷酸产品 和血细胞组分。 本技未审评一般原则综合考虑了生物制品的特点、药物非临床安全性 和有效性评价的一般规律和我国药物研究技术的工作实际，试图科学合理

地阐明治疗用生物制品非临床安全性研究和评价的总体原则，为该类产： 的非临床安全性技术审评提供指导，也可为申报单位进行治疗用生物制： 非临床安全性研究提供参考。

设备基础施工工艺技术交底记录二、治疗用生物制品的主要特点

二、治疗用生物制品的主要特

治疗用生物制品的质量控制特点和生物学特点是确立该类产品非临 床安全性评价特殊性和各种注册类别制品非临床安全性研究和评价策略 的基础。 （一）质量控制特点 生物制品的化学结构难以通过标准化学分析方法确认，是需要应用免 疫学、生物分析技术测定表达量和活性的高分子量物质。该类产品的生物 活性与其氨基酸序列和空间结构等有密切关系。与化学药物相比，其质量 控制的特点表现在： 1、结构确认的不完全性 生物制品多数为蛋白质或多肽及其修饰物，具有分子量相对较大，结 构复杂多样性和可变性等特点，通过现有的理化方法和手段不能完全确认 其化学结构特征，如产品的空间构象等。 2、质量控制的过程性 生物制品的结构特性容易受到各种理化因素的影响，且分离提纯工艺 复杂，因此其质量控制体系是针对生产全过程，采用化学、物理和生物学 等手段而进行的全程、实时的质量控制。生产过程中每一环节或制备条件 的改变均可能影响其非临床安全性评价的合理性。

三、非临床安全性评价的一般原贝

（一）常规研究的适用性 鉴于生物制品结构和生物学性质的专一性和多样性，包括种属特异 性、免疫原性和无法预料的多种组织亲和性等，常规的药物毒性试验的研 究思路，包括研究步骤、考察项目等，可能不一定完全适合生物制品。 （二）具体品种具体分析 应根据具体生物制品的立题设计（包药物设计思路、作用机制 分子结构特点、创新性程度和特点等）、质量控制、非临床安全性和临闲 特点（临床适应症的性质和用药人群、临床拟用药剂量、是否已有较多人 用经验、预期重要临床不良反应等）和注册法规中治疗用生物制品注册分 类及申报资料项目要求、其它相关技术指导原则等来对上述内容进行具体 问题具体分析。对于那些在结构和药理作用上与已有大量临床经验的产品 类似的生物制品，可酌情减少毒性试验。 鉴于生物制品的化学特点，其质量控制是从目的基因确立、表达载 本的构建、细胞库的建立到原材料、生产控制、质量标准的全过程的质量 空制，非临床安全性研究是在此基础上的针对相关安全性担忧而进行的毒 理学“质量控制”，两者密切关联、相互影响，上述药学质量控制因素的

改变都有可能影响到已有的安全性评价的结论，并可能因此而提出新的非 奋床安全性及相关研究的要求。 （三）良好的试验管理规范（GLP） 毒性试验条件应符合GLP要求。若不符合GLP条件，应阐明其对于 总体安全性评价的影响。

四、非临床安全性评价的主要考

（一）生物制品安全性担忧的性质和来源 治疗用生物制品的安全性担忧主要包括三个方面，一为其药理作用的 放大或延伸，二为免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反应及过敏 又应广东省房屋建筑与装饰工程综合定额(2018)(上册)（广东省住房和城乡建设厅批准2019年3月执行），三为杂质或污染物所致的相关毒性。 其安全性担忧的来源主要包括生物制品本身和杂质，前者一般包含活 生成分和产品相关蛋白，杂质主要包括与工艺相关的杂质和产品相关杂质 以及环境污染杂质。工艺相关的杂质是指生产过程中产生的杂质，如宿主 细胞蛋白、DNA，培养物（诱导剂、抗生素或其他培养基成分等），纯化等 工艺产生的杂质（酶、化学试剂、无机盐、溶剂、载体、抗体等）；产品 相关杂质是指产品肽链的截短或延长形式、修饰形式（去酰胺化、异构体 二硫键错配、糖基化、磷酸化等）、聚合体、多聚体等；环境污染杂质包 括细菌内毒素、可能携带的病毒和有害微生物等；宿主细胞（如细菌、酵 母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）的污染也存在潜在的危险性。这些均应 严格控制。 若理化性质和生物活性与产品本身相似，变异体可作为产品相关蛋白

而不是杂质来对待。 总之，对具体产品安全性担忧的性质和来源的分析与判断可以有针对 性确定非临床安全性研究的试验项目和具体设计，以最大限度地为人体临 未研究提供有价值的安全性信息。 （二）受试物的质量要求 安全性考虑可能涉及产品中存在的杂质或污染物，可通过纯化过程去 除杂质和污染物，而不是为其质量控制建立一套非临床的试验方案。非临 禾安全性评价主要是针对生物制品的活性物质本身，杂质的安全性问题应 尽可能地通过质量控制手段来解决。 一般来说，药理和毒理试验所用产品应与拟用于初期临床试验的产品 具有可比性。药物开发过程中允许为提高产品质量和产量进行正常的生产 工艺改进，但应考虑此类改变对于动物试验结果外推至人体的可能影响 药物开发过程中若采用了一种新的或改进的制备工艺，或产品及其处 方出现重大改变时，应证明其可比性。可比性评价应基于生化和生物学特 征（如鉴别、纯度、稳定性和效价），某些情况下可能需要增加其它试验（如 药代动力学、药效学和/或安全性试验)来阐明所用方法的科学合理性。 （三）相关动物种属/模型的选择 生物制品的生物活性与动物种属和/或组织特异性相关，其安全性评 介常常不能按标准毒性试验采用常规动物（如大鼠和犬），而应使用相关 动物种属。相关动物种属是指受试物在此类动物上受体或抗原表位有表达 能够产生药理活性，其对生物制品的生物学反应能模拟人体反应。例如细 胞因子在相关动物种属上可与相应细胞因子受体结合，亲合力与其在人相

获得性和推存的临床适应症等。当一个产品在所选动物细胞的亲和力和效 力比人细胞的低时，应该用更高剂量进行动物试验 （五）免疫原性 很多拟用于人的生物制品对动物有免疫原性，因此该类产品进行长期 毒性试验时，给药期间应检测抗体以帮助解释试验结果。应明确抗体反应 特点，如滴度、出现抗体的动物数、中和或非中和抗体等，并将抗体的出 现与所有药理和/或毒理的变化综合考虑。尤其在解释数据时应考虑抗体 形成对药代动力学/药效参数、影响范围和/或不良反应的严重程度、补体 活化或出现新毒性作用等的影响，也应注意评价与免疫复合物形成和沉积 有关的病理变化。 除非大多数动物的免疫反应中和或消除了生物制品的药理和/或毒理 作用，否则检出抗体（即使是中和抗体）不能单独作为提前终止非临床安 全试验或改变试验设定观察期限的标准。若对安全试验数据的解释不受这 些问题的干扰，可认为抗体反应并无特殊意义。 在动物中诱导了抗体形成并不能预示在人体可能产生抗体。人体可能 产生抗人源蛋白的血清抗体，但往往出现抗体后仍存在治疗作用。人体很 少发生对重组蛋白的严重过敏反应。一般对蛋白产品呈阳性的豚鼠过敏试 验结果不能预测人体反应，但对那些针对试验动物和人体均为异体蛋白的 生物制品，豚鼠等动物的过敏试验结果对预测人体临床的过敏反应可能仍 有一定价值。非人灵长类作为一个良好的模型可预示多种重组蛋白在人体 的相关免疫原性。 生物制品的长期暴露试验中，一些小分子量的人源蛋白在动物体内不

会产生免疫原性，或者产生很弱的免疫原性，它们也未见产生中和性抗体。 即使对人蛋白产生抗体，也不一定会引起免疫病理改变或中和活性 五、非临床安全评价的主要内容和具体要求 本部分内容主要阐述治疗用生物制品非临床安全性评价所涉及的药 理毒理各项试验的特点和基本要求。涉及与化学药相同的内容和要求请参 见已发布的化学药相关技术要求和指导原则。 （一）生物活性测定/药效学试验 进行生物制品的生物活性测定有助于毒理学结果的评价。生物活性可 用体外测定法予以评价，以确定产品的何种作用与临床药效和安全性相 关。测定受体结合、受体亲和力和/或药理作用，可有助于选择合适的动 物种属和进一步的体内药理和毒理试验，也可以用来支持临床试验适应症 等选择的合理性。 对于单克隆抗体，应详细描述抗体的免疫学性质，包括抗原特异性 补体结合、交叉反应和/或对人非靶组织的毒性。应利用适当的免疫组织 化学方法在一系列的人组织上进行此类交叉反应试验。 安全性研究过程中监测药效学/生物活性指标可提供在疾病状态下的 安全性信息。从相关动物角度考虑，生物制品的有效性是安全性评价的基 出，应从生物制品的生物学特点、作用机制和开发立题角度加强生物制品 有效性研究，提高生物制品药效学研究的针对性，为临床研究方案的合理 设计提供重要信息，

（二）一般药理学试验 一般药理学试验的目的在于提示治疗用生物制品对机体主要生理系 统功能（如心血管、呼吸、肾脏和中枢神经系统）的影响。它可以单独进行， 也可以结合其它毒性试验同时进行。常采用合适动物模型研究潜在、非预 期的药理作用，也可采用离体器官或其它非整体动物的试验系统。试验结 果可用于解释靶器官的毒性发生机理，但应慎重考虑毒性反应与用药人群 和临床适应症的关系。 （三）急性毒性试验 通过急性试验可获得剂量与全身和/或局部毒性之间的剂量一反应关 系，试验结果有助于选择长期毒性试验的剂量。急性毒性试验需考虑动物 种属的选择。若毒性反应轻微时应谨慎评价。急性毒性试验可结合在一般 药理学或模型动物药效学试验中进行。也可考虑将一般药理学参数结合到 这些试验的设计中。 （四）长期毒性试验 长期毒性试验的动物种属选择考虑见前述三（四）。给药途径和方案 （如每天给药或间断给药）应充分考虑临床拟用途径或用药暴露情况。毒代 动力学研究对药物毒性评价有重要意义，应尽可能考虑在长毒试验中进行 毒代动力学参数的检测。 试验设计一般应包括恢复期，以观察毒性的可逆性、潜在的药理/毒性 又应加剧和/或潜在的延迟毒性。对于药理/毒理作用持续时间较长的生物 制品，其恢复期的观察期限应延长，直至毒性反应的恢复被证实。长期毒

种属特异性、免疫原性、生物学活性和/或过长的消除半衰期等特点来考 虑。若存在某些涉及潜在发育免疫毒性的担忧时，特别是对于某些有长效 免疫作用的单克隆抗体，应对试验设计进行修改，以评价对新生动物免疫 功能的影响。 某些特殊类型的化合物（如于扰素，其唯一相关动物种属为非人灵长 类动物）的潜在生殖毒性可能已有大量的文献资料。如果一个相关新化合 物的机理研究提示其很可能引起相似作用时，则可能无必要进行正规的生 殖毒性试验。此时应提供评价其潜在生殖毒性的科学依据， （七）遗传毒性试验 常规用于药物评价的遗传毒性试验并不适用于生物制品，因此通常不 需要进行这些试验。一般不认为这类物质会直接与DNA或其他染色体物质 发生相互作用，大量的多肽/蛋白质给药也可能得到无法解释的结果。对 于某些生物制品，可能担心由于自发突变细胞的累积（如通过促进增殖的 先择优势）而致癌，但标准的一组遗传毒性试验并不能用于检测这类情况 此时可能需要开发替代的体内或外模型来评价该相关毒性。 （八）致癌性试验 标准致癌性试验一般不适用于生物制品评价DB37／ 5052-2015 建筑岩土工程勘察设计规范，但也可能需要考虑产品 如生长因子、免疫抑制剂）的特点，如临床用药疗程、患者人群和/或生 物活性，对其潜在致癌性进行评价。若结合适应症性质、用药疗程和作用 特点（如有促进细胞异常增生的倾向）综合考虑存在明显致癌性担忧时： 内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况中可能仍需要进行长期致癌性 评价，包括：1）生物活性与天然物质明显不同；2）与天然物质比较显示

修饰后结构发生明显改变。3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常 水平。 具有加强或诱导转化细胞增生和克隆扩增潜力的产品可能具有致瘤 性，应采用与患者人群可能相关的多种恶性的和正常的人体细胞，对其受 体表达进行评价，以判断产品刺激正常或恶性细胞表达该受体后的生长能 力。当体外结果提示存在潜在致癌性担忧时，可能需要用相关动物模型进 行进一步试验。长期重复给药毒性试验中检测一些灵敏的细胞增生指标可 能提供有用的信息。 某些情况下，若产品对啮齿类动物具有生物活性且无免疫原性，而其 它试验又未提供评价潜在致癌性的充足资料时，则应考虑用一种啮齿类动 物进行试验。将药代动力学和药效学指标、比较性受体特征、拟定人体暴 露剂量结合起来考虑是确定合适剂量的最科学方法。试验中应阐述剂量选 择的合理性。 （九）局部耐受性试验 应对拟上市制剂进行局部耐受性试验。但在某些已证明合理的情况 下，对具有代表性的处方制剂进行试验是可行的。某些情况下，局部耐受 性可在急性或长期毒性试验中进行评价。 （十）药代动力学/毒代动力学试验 1、一般考虑：一般应考虑在相关动物种属中进行单剂量（必要时包 括多剂量）给药的药代动力学和组织分布试验，但试图评价物料平衡的常 规试验的价值不大。不同种属间药代动力学的差别、对动物研究结果的预